长新冠（PASC/Long COVID）已成为公共健康领域面临的重大挑战，尤其是以腹泻、腹痛等为代表的胃肠道后遗症（GI symptoms），严重影响患者生活质量。当前长新冠后遗症的致病机制研究多集中于系统性病因。然而，病毒如何在各组织形成储库并导致组织特异性病理生理改变，特别是胃肠道系统症状的致病机制，目前尚不清楚。

为阐明肠道长新冠后遗症的分子基础，刘元团队与华西医院陈海洋/陈亿、星空游戏(StarSky Sports)官方网站蓝柯等研究组展开合作，通过临床问卷调研、患者肠道感染分析，小鼠与果蝇肠道模型分子机制探究等一系列实验，发现新冠病毒感染会扰乱极长链脂肪酸（VLCFA）代谢，进而抑制关键的PPAR信号通路和过氧化物酶体（Peroxisome）的生成。这一代谢通路的失调，阻断了肠道干细胞向多种上皮细胞（如杯状细胞、潘氏细胞）的正常分化发育过程，最终导致肠道修复失败、炎症持续、微生物群失衡等一系列后遗症。令人鼓舞的是，两种已获FDA批准的药物——苯基丁酸钠（NaPB）和非诺贝特（Fenofibrate），不仅能够有效降低新冠病毒载量，还可以通过恢复过氧化物酶体功能及促进肠道干细胞损伤修复过程，显著缓解小鼠和果蝇模型中的肠道后遗症表现，包括腹泻、炎症、上皮分化紊乱等。该研究以“Impaired VLCFA-peroxisome-mediated intestinal epithelial repair causes gastrointestinal sequelae of long COVID”为题2026年1月5日发表于《Developmental Cell》杂志。

具体研究介绍：

为探究COVID-19对中国人群的长期胃肠道影响，研究者对华西医院的1,032名曾感染新冠病毒的医护人员进行了问卷调查。结果显示，在感染恢复后1-3个月内，分别有162人（15.70%）、120人（11.63%）、82人（7.95%）及129人（12.50%）报告出现腹泻、腹痛、呕吐及胃反酸症状；即使在恢复后4-6个月，这些症状虽有所缓解，但仍持续存在。对长新冠患者的临床结肠样本进行分析，进一步发现了新冠病毒N蛋白的残留。

为阐明其机制，研究者利用K18-hACE2转基因小鼠及构建长新冠果蝇模型，证实SARS-CoV-2感染会损害肠道干细胞介导的上皮损伤修复功能；对长新冠果蝇模型肠道RNA测序分析显示，PPAR-过氧化物酶体通路受到显著扰动；在感染小鼠及患者长新冠肠道样本中，研究者同样观察到新冠病毒对过氧化物酶体功能的抑制。

基于团队先前关于极长链脂肪酸促进肠道上皮修复的发现，研究者对感染小鼠结肠的游离脂肪酸进行了靶向气相色谱-质谱分析。结果显示，与阳性对照（DSS处理）小鼠相比，新冠感染并未引起极长链脂肪酸水平的上调。另一方面，极长链脂肪酸喂食能够有效挽救感染小鼠肠道细胞的分化异常。通过免疫沉淀及蛋白质谱等一系列实验，研究者证实SARS-CoV-2 Spike蛋白可与极长链脂肪酸的转运蛋白（FATP）和结合蛋白（FABP）等关键脂质代谢调控因子直接互作。这些证据支持以下病理模型：病毒Spike蛋白通过结合并干扰关键的脂质代谢调节因子，阻断极长链脂肪酸的生成及运输，进而抑制PPAR-过氧化物酶体信号通路，最终损害肠上皮细胞分化与组织再生，导致长新冠胃肠道症状。

该研究不仅为长新冠的肠道病因提供了机制解释，也为当前缺乏有效治疗手段的临床实践提供了药物干预的新方向，提示过氧化物酶体可作为长新冠胃肠道后遗症潜在的治疗靶点。随着研究深入，针对代谢通路和干细胞修复能力的精准治疗策略，有望帮助数百万长新冠患者走出病痛阴影。

星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院2020级直博生王曼、华西医院陈亿教授、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室郭铭高级实验师为该论文共同第一作者，星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院博士生谢朋志、赵鑫哲、陈姝霖、邓易安、胡锐，以及华西医院万谦益、周娟羽博士参与了本研究，星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院张竹珍、严欢、陈宇等教授为本研究提供了实验材料和宝贵建议。星空游戏(StarSky Sports)官方网站ABSL-3实验室蔡曾、黄智翔、王欣，SPF动物室刘茜等老师为本研究提供了技术支持。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、星空游戏(StarSky Sports)官方网站科研启动经费等项目资助。

论文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00747-6