随着年龄的增加，人体多器官功能逐渐出现衰退，即生理衰老（又叫复制衰老）。而近年来发现，肿瘤等病理情况下，身体的组织器官会呈现不同程度的应激性早衰。作为常见的肿瘤转移灶之一，肺脏也会呈现衰老表型。而肺衰老是一个复杂的生理过程，涉及多种分子机制的共同作用，最终导致肺功能逐渐衰退，并对肿瘤等疾病的易感性增加。多项前期研究已表明：原发肿瘤组织能够通过分泌细胞外囊泡（sEVs）与远端器官进行通讯并改变靶器官的微环境。然而，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞分泌的sEVs是否参与肺衰老，以及相关分子机制和病理后果等尚不明确。

12月24日，国际衰老权威杂志《Nature Aging》刊发了星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院复杂生命体代谢与调控全国重点实验室，湖北省基础生物中心，泰康生命医学中心闫卫课题组题为“Cancer-cell-secreted DDAH1 induces TGF-β1/Smad3 signaling pathway to promote fibrosis and aging in lung”的研究论文，阐明了肿瘤通过分泌富含二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）的sEVs，被肺成纤维细胞吸收后引起瓜氨酸特异性积累，进一步诱发肺衰老和肺纤维化的作用机制。

闫卫团队发现，接受肿瘤分泌sEVs的小鼠肺部出现了典型的衰老特征。而敲低了调控sEVs分泌关键基因 RAB27A的肿瘤细胞，诱导肺衰老的能力显著下降。进一步肿瘤sEVs蛋白组学与肺脏单细胞测序分析，团队鉴定出肿瘤分泌的sEVs通过携带DDAH1导致肺脏成纤维细胞衰老。而DDAH1的催化产物瓜氨酸通过抑制肽基精氨酸脱亚胺酶4介导的TGF-β1瓜氨酸化修饰，激活了肺成纤维细胞中的TGF-β1/Smad3信号通路，进而诱发肺衰老及衰老相关纤维化表型。使用DDAH1小分子抑制剂PD 404182能够有效减轻肺纤维化程度，并改善衰老相关表型。在乳腺癌患者样本中发现，原发癌组织、患者血清EVs中的DDAH1水平均显著升高，肺转移灶中可见DDAH1与衰老、纤维化标志物蛋白的表达量正相关。这些结果揭示了肿瘤来源的细胞外囊泡通过调控局部代谢环境促进器官衰老的新机制，为针对衰老相关肺疾病的诊断和治疗提供了新的思路。

星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院博士研究生刘柳为文章第一作者，闫卫为唯一通讯作者。另外，本科生王芊玥、陈萌、叶越、陈雪如和李育华也积极参与了该项工作。该工作得到了国家重点研发计划（分泌蛋白对能量稳态的调控和机制）、基金委面上和青年科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、星空游戏(StarSky Sports)官方网站泰康生命医学中心和湖北省生物学基础学科研究中心的资助，特别感谢重庆医科大学陈爱军教授，星空游戏(StarSky Sports)官方网站生命科学学院刘勇教授和医学研究院伍兵教授为本课题提供的小鼠模型和相关指导。

肿瘤通过分泌DDAH1蛋白促进肺纤维化和肺衰老，“明修栈道，暗渡陈仓”

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01024-8